Aujourd’hui, les pratiques tendent à associer suivi thérapeutique pharmacologique et dépistage préalable du déficit en DPD. Selon cette approche, le dépistage préalable du déficit en DPD permet d’éviter les toxicités sévères par une réduction de la posologie initiale, le suivi thérapeutique permettant au décours de réajuster la posologie à la hausse en cas d’exposition insuffisante.
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L'adaptation de dose
Le 5-Fluorouracile administré sous forme d’un bolus suivi d’une perfusion de plusieurs heures améliore son effet antitumoral (1).
Il est possible de faire encore mieux en individualisant les doses administrées en fonction du métabolisme de chaque patient.
En effet, des études pharmacologiques, menées depuis des années par de nombreux auteurs dans différentes localisations et notamment l’équipe du Pr Erick Gamelin, ont clairement mis en évidence une très importante variabilité du métabolisme du 5-FU et des concentrations plasmatiques observées chez les patients. Les facteurs impliqués sont multiples : durée de la perfusion, âge, sexe, médicaments associés, présence ou non d’un déficit enzymatique et importance de celui-ci (2, 3, 4, 5, 6, 7, 8).
Ainsi, dans une étude randomisée (Bras A dose standard vs Bras B dose adaptée) publiée en 2008 dans la revue internationale Journal of Clinical Oncology, l’équipe a clairement montré que pour une même dose calculée en fonction de la surface corporelle (1500 mg/m²), 40% des patients sont sous-dosés tandis que 20% sont sur-dosés et donc à haut risque toxique.
Ainsi pour être exposés aux mêmes concentrations plasmatiques, certains patients ont du recevoir une plus forte dose (jusqu’à 3000 mg/m²/semaine) alors que d’autres avaient besoin d’en recevoir moins (900 mg/m²/semaine).
 Cette étude, dans laquelle les patients étaient traités par du 5-FU seul, en perfusion de 8 heures hebdomadaires, a démontré que le concept d’adaptation individuelle des doses est possible et qu’il permet d’augmenter de façon significative le taux de réponse (33.7% vs 18.3%, p=0.004)
 voire la survie globale (22 mois vs 16 mois p=0.08) de patients atteints d’un cancer colorectal métastatique en première ligne, associée a une réduction importante de toxicité (6% versus 22%) (J Clin Oncol 2008).
 Depuis d’autres études présentées dans des congrès internationaux (ASCO GI 2008, 2009, 2010) ont démontrées l’intérêt de cette adaptation individuelle des doses du 5-FU lorsqu’il est associé à d’autres anticancéreux tels que l’oxaliplatine et l’irinotécan associés ou non aux thérapies ciblées.
Ces différentes études ont permis de déterminer précisément les cibles thérapeutiques qui dépendent de façon majeure du schéma thérapeutique et les abaques préliminaires publiés en 2008 sont dans tous les cas non adaptées aux protocoles sur 4h, 46h ou 96h. D’autres abaques adaptés à chacun des protocoles ont ainsi été élaborés.
Ces derniers sont actuellement validés sur plus de 90.000 cures de 5-FU associé ou non à d’autres anticancéreux. Ils ont permis l’élaboration de la solution 5-FU ODPM Protocol™.
Cette personnalisation du traitement est facile à effectuer en pratique courante puisqu’elle ne nécessite qu’un seul prélèvement pendant la durée de la perfusion.
Pour en savoir plus :
Références :
Sobrero AF, Aschele C, Bertino JR. J Clin Oncol. 15(1), 368-381 (1997). Thrump DL, Egorin MJ, Forrest A et al. J Clin Oncol. 9(11), 2027-2035 (1991).
Milano G, Roman P, Khater R et al. Int J Cancer. 41(4), 537-541 (1988). Yoshida T, Araki E, Iigo M et al. Cancer Chemother Pharmacol. 26(5), 352-354 (1990). Van Groeningen CJ, Pinedo HM, Heddes J et al. Cancer Res. 48(23), 6956-6961 (1988). Ychou M, Fabbro-Peray P, Perney P et al. J Clin Oncol. 21(3), 233-236 (1998). Gamelin E, Boisdron-Celle M, Delva R et al. J Clin Oncol. 16(4), 1470-1478 (1998). Ychou M, Duffour J, Kramar A et al. Cancer Chemother Pharmacol. 52(4), 282-290 (2003). Gamelin E, Delva R, Jacob J et al. J Clin Oncol. 26(13), 2099-2105 (2008).
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