L'adaptation de dose
 
Le 5-Fluorouracile administré sous forme d’un bolus suivi d’une perfusion de plusieurs heures améliore son effet antitumoral (1).
 
Il est possible de faire encore mieux en individualisant les doses administrées en fonction du métabolisme de chaque patient.
 
En effet, des études pharmacologiques, menées depuis des années par de nombreux auteurs dans différentes localisations et notamment l’équipe du Pr Erick Gamelin, ont clairement mis en évidence une très importante variabilité du métabolisme du 5-FU et des concentrations plasmatiques observées chez les patients. Les facteurs impliqués sont multiples : durée de la perfusion, âge, sexe, médicaments associés, présence ou non d’un déficit enzymatique et importance de celui-ci (2, 3, 4, 5, 6, 7, 8).
 
Ainsi, dans une étude randomisée (Bras A dose standard vs Bras B dose adaptée) publiée en 2008 dans la revue internationale Journal of Clinical Oncology, l’équipe a clairement montré que pour une même dose calculée en fonction de la surface corporelle (1500 mg/m²), 40% des patients sont sous-dosés tandis que 20% sont sur-dosés et donc à haut risque toxique.
 
Ainsi pour être exposés aux mêmes concentrations plasmatiques, certains patients ont du recevoir une plus forte dose (jusqu’à 3000 mg/m²/semaine) alors que d’autres avaient besoin d’en recevoir moins (900 mg/m²/semaine).
  
 
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Cette étude, dans laquelle les patients étaient traités par du 5-FU seul, en perfusion de 8 heures hebdomadaires, a démontré que le concept d’adaptation individuelle des doses est possible et qu’il permet d’augmenter de façon significative le taux de réponse (33.7% vs 18.3%, p=0.004)
 
 
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voire la survie globale (22 mois vs 16 mois p=0.08) de patients atteints d’un cancer colorectal métastatique en première ligne, associée a une réduction importante de toxicité (6% versus 22%) (J Clin Oncol 2008).
 
 
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Depuis d’autres études présentées dans des congrès internationaux (ASCO GI 2008, 2009, 2010) ont démontrées l’intérêt de cette adaptation individuelle des doses du 5-FU lorsqu’il est associé à d’autres anticancéreux tels que l’oxaliplatine et l’irinotécan associés ou non aux thérapies ciblées.
 
Ces différentes études ont permis de déterminer précisément les cibles thérapeutiques qui dépendent de façon majeure du schéma thérapeutique et les abaques préliminaires publiés en 2008 sont dans tous les cas non adaptées aux protocoles sur 4h, 46h ou 96h. D’autres abaques adaptés à chacun des protocoles ont ainsi été élaborés.
 
Ces derniers sont actuellement validés sur plus de 70.000 cures de 5-FU associé ou non à d’autres anticancéreux. Ils ont permis l’élaboration de la solution ODPM Protocol™.
 
Cette personnalisation du traitement est facile à effectuer en pratique courante puisqu’elle ne nécessite qu’un seul prélèvement pendant la durée de la perfusion.
 
 
Pour en savoir plus :
 
 
 
Références :
 

 1 - Fluorouracil in colorectal cancer a tale of two drugs: implications for biochemical modulation. 

Sobrero AF, Aschele C, Bertino JR. J Clin Oncol. 15(1), 368-381 (1997).


2 - Pharmacokinetic and pharmacodynamic analysis of fluorouracil during 72-hour continuous infusion with and without dipyridamole. 

Thrump DL, Egorin MJ, Forrest A et alJ Clin Oncol. 9(11), 2027-2035 (1991).


3 - Dose versus pharmacokinetics for predicting tolerance to 5-day continuous infusion of 5-FU. 

Milano G, Roman P, Khater R et alInt J Cancer. 41(4), 537-541 (1988).


4 - Clinical significance of monitoring serum levels of 5-fluorouracil by continuous infusion in patients with advanced colonic cancer.

Yoshida T, Araki E, Iigo M et al. Cancer Chemother Pharmacol. 26(5), 352-354 (1990).


5 - Pharmacokinetics of 5-fluorouracil assessed with a sensitive mass spectrometric method in patients on a dose escalation schedule.

Van Groeningen CJ, Pinedo HM, Heddes J et al. Cancer Res. 48(23), 6956-6961 (1988). 


6 - A prospective randomized study comparing high- and low-dose leucovorin combined with same-dose 5-fluorouracil in advanced colorectal cancer.

Ychou M, Fabbro-Peray P, Perney P et al. J Clin Oncol. 21(3), 233-236 (1998).

 

7 - Long-term weekly treatment of colorectal metastatic cancer with fluorouracil and leucovorin: results of a multicentric prospective trial of fluorouracil dosage optimization by pharmacokinetic monitoring in 152 patients.

Gamelin E, Boisdron-Celle M, Delva R et al. J Clin Oncol. 16(4), 1470-1478 (1998).


8 - Individual 5-FU dose adaptation in metastatic colorectal cancer: results of a phase II study using a bimonthly pharmacokinetically intensified LV5FU2 regimen. 

Ychou M, Duffour J, Kramar A et al. Cancer Chemother Pharmacol. 52(4), 282-290 (2003). 


9 - Individual fluorouracil dose adjustment based on pharmacokinetic follow-up compared with conventional dosage: results of a multicenter randomized trial of patients with metastatic colorectal cancer.

Gamelin E, Delva R, Jacob J et alJ Clin Oncol. 26(13), 2099-2105 (2008).